2019年5月17日，在埃塞俄比亞首都亞的斯亞貝巴，人們在埃塞俄比亞國家博物館參觀展覽。埃塞俄比亞國家博物館以收藏有“人類祖母”之稱的古人類化石露西聞名

 

（网信彩票整理）據《環球》雜誌（文 馮偉民 編輯 胡豔芬）：古老人種傳給我們的基因變異體在今天依然具有重要的生理效應，既有增強免疫力的效果，也使我們對某些疾病易感，如糖尿病、過敏、血栓和潰瘍。

 

古基因組研究是一門新興學科，直到21世紀初才打開了局麵。但在短短十幾年裏，2022年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者斯萬特·佩博就在古人類學、考古學研究領域取得了革命性突破。主要貢獻包括：完成了被認為“不可能實現”的尼安德特人全基因組測序；僅用古基因測序發現了丹尼索瓦人新人種；發現古人類與智人的基因交流；建立了全新的古基因組學。

 

古基因組研究展現了現代人起源與演化的全新認識，揭示了古人種帶給現代人的免疫係統影響等，其對於未來古基因組研究和應用具有一係列深遠而廣泛的意義。

 

佩博團隊是如何揭開現代人在走出非洲、走向世界過程中所發生的新奇人類故事的？古基因組研究又打開了怎樣的奇妙世界呢？

 

古基因組測序識別出古人種

 

通過測序古DNA，可以繪製古基因組圖譜，並比對現在人類的全基因譜係來識別古人種。所謂古DNA，是指在化石、木乃伊、墓葬，甚至是古遺跡土壤中殘存的遠古時期的DNA片段。其研究過程如下：

 

首先，發現古人種骸骨。

 

一般在洞穴發現的動物骸骨是由不同動物種類組成的，因此首先需要用ZooMS技術，也叫膠原蛋白肽質量指紋圖譜，來判斷碎骨是否具有人科特有的多肽特征。佩博幸運地獲得了3根骨頭，它們取自克羅地亞的溫迪佳山洞內發現的距今3.8萬年前的尼安德特人骸骨。

 

然後，提取古DNA。

 

DNA極易汙染，且動物死後就開始腐爛，DNA自然的化學性質決定它很容易被降解。長長的基因鏈會被降解成小片段，時間越長，碎片就越短，而基因測序就是要把這些小碎片重新拚合起來。有人比喻其難度就像“試圖把一部經過碎紙機粉碎、與昨天的垃圾混合在一起、正在垃圾填埋場腐爛的曼哈頓電話簿，重新組合在一起”。佩博團隊開發了一種古DNA捕獲技術，將占比僅0.03%的人類DNA，從大量來自土壤微生物的DNA中吸附、富集並“釣取”出來。

 

接著，測序古DNA。

 

其工作量極其浩大。佩博團隊采用21世紀新開發的高通量測序技術，能同時複製幾萬條DNA片段用於分析。即使古基因含量極低，高通量測序也能很有效地對其進行測序。它的出現使大量之前無法進行古基因研究的樣本和材料被納入了研究範圍。

 

1997年，佩博團隊成功獲得了第一個遠古人類——尼安德特人的線粒體DNA (mtDNA)序列。但線粒體太短了，才16500堿基對左右，而我們人類的基因組有30億堿基對那麽長，含有更豐富的信息。於是，2005年佩博雄心勃勃地發起了尼安德特人基因組測序計劃。

 

2009年2月12日，佩博團隊宣布，他們首次破譯了尼安德特人基因組草圖，這些基因組DNA是從屬於不同尼安德特人的3塊小骨頭提取的，這些骨頭正是出土自克羅地亞北部的溫迪加山洞。2010年5月7日出版的《科學》雜誌公布尼安德特人的基因組信息總共約有20億堿基對，約占其全基因組的60％。

 

最後，發現古人種。

 

2001年，科學界繪製完成了長達30億堿基對的人類基因組草圖，不僅是人類曆史上的一項壯舉，也是分子生物學領域的一個重要裏程碑，這為古人類基因組的對比研究奠定了基礎。佩博比較研究發現，尼安德特人的線粒體基因和現代人類的截然不同。也就是說，尼安德特人顯然是一種不同於現代人的物種。

 

不僅如此，2012年2月，佩博研究小組還從丹尼索瓦人手指骨化石提取出10毫克DNA樣本，利用能夠擴增DNA單鏈的新技術，對其進行全基因組測序。當年8月，佩博研究小組高質量完成了丹尼索瓦人全基因組測序，從而發現了一個全新的古人類物種——丹尼索瓦人。

 

古人種帶給智人的生理變化

 

古基因組研究讓人驚訝地發現，智人在走向世界的過程中，曾與尼安德特人和丹尼索瓦人在他們共存期間發生廣泛的雜交行為。這些雜交的後代不僅成為現代人的祖先，而且這些古老人種傳給我們的基因變異體在今天依然具有重要的生理效應，既有增強免疫力的效果，也使我們對某些疾病易感，如糖尿病、過敏、血栓和潰瘍。具體來說，有如下表現：

 

其一，古基因讓現代人免疫係統更強。

 

佩博研究發現，尼安德特人和丹尼索瓦人對大陸病菌早就產生了抵抗力，智人祖先從丹尼索瓦人和尼安德特人那裏得來的基因，幫助他們增強了抵抗病菌的能力。尼安德特人基因還影響了人們對不同類型感染的免疫反應。

 

人類基因組內含有的某一組HLA（人類白細胞抗原）基因來自丹尼索瓦人，另一組HLA基因來自尼安德特人。這種抗原可以被看作是人類細胞的身份標記，是人體免疫係統區分敵我的基礎所在，人類獲得了這兩組HLA基因後增強了識別病菌的能力，免疫力獲得了極大提升。這個基因對於之後的現代人貢獻很大：95.3％的巴布亞新幾內亞人、80.7％的日本人、72.2％的中國人、51.7％的歐洲人以及6.7％的非洲人擁有這一基因。

 

其二，古基因使藏族人群得以適應高原反應。

 

佩博發現，我們已滅絕的近親古人類的基因序列影響了現代人類的生理。比如，丹尼索瓦人版本的EPAS1基因，是送給高海拔地區人類的特殊遺傳禮物。EPAS1基因是低氧誘導調節通路中的重要基因，在人體麵對低氧環境的調節通路中起到核心作用。藏族人群特有的EPAS1基因阻止了血紅蛋白濃度的過度升高，降低了各種高原性疾病發生的可能性。因此，這個基因使藏族人群可以很好地適應高海拔環境。

 

其三，SLC16A11基因與糖尿病風險有關。

 

在2013年發表在《自然》雜誌的一項研究中，佩博參與的國際研究團隊通過對墨西哥的拉丁族裔人群的全基因組關聯研究（GWAS），發現名為SLC16A11的基因與2型糖尿病的風險相關，在這些拉丁族裔人群中發現的SLC16A11基因上的變異將糖尿病風險提高了大約30%。而且，發生變異的基因序列與在西伯利亞發現的尼安德特人基因組中的相關序列相同。這意味著這些提高2型糖尿病風險的基因變異源於尼安德特人。這些SLC16A11基因變異已經在多達一半的拉丁美洲人群，以及約20%的東亞人群中被發現。

 

其四，一些古基因與過敏等後遺症相關。

 

佩博團隊通過古基因組學研究發現，我們免疫係統中TLR1、TLR6、TLR10等基因的特征與兩種古人類——尼安德特人和丹尼索瓦人這些基因的特征尤為相似。然而，這些蛋白也可能將花粉等過敏原錯認為外來病原體，從而引發過敏反應，有些TLR1、TLR6、TLR10基因的變異被認為與自身免疫性疾病相關。這也是增強免疫係統所付出的代價。

 

解密古人類的遺傳信息顯示，尼安德特人留給現代人的凝血能力在遠古時代是有益的，但在現代可能為人類埋下血栓的風險。“夜貓子”現象也與尼安德特人有關，他們喜歡在陽光變弱的時候活動。

 

其五，尼安德特人的染色體與新冠重症相關。

 

在新冠肺炎疫情暴發後，佩博團隊研究發現，來自尼安德特人的3號染色體上的一段區域與新冠重症有極高的相關性。

 

2020年11月，《自然》期刊發表了佩博團隊的研究成果，該研究顯示：新冠病毒感染後的呼吸衰竭風險與人類3號染色體上的一段基因簇相關。研究顯示該基因遺傳自尼安德特人。因為這段風險基因與來自南歐的尼安德特人帶有幾乎完全一樣的遺傳序列。該研究還發現約50%的南亞人、約16%的歐洲人攜帶該基因。

 

顯然，古基因組學看似離我們很遙遠，其實卻不同程度地影響著我們的生活。另外，現代人的疾病表型，對傳染病的應對，都與遺留在我們體內的古基因相關。

 

複原古人種的家庭與社會結構

 

第一份尼安德特人基因組工作草圖於2010年發表後，研究人員對來自整個歐亞大陸14個不同考古遺址的18個基因組進行了測序，這使人們對尼安德特人的曆史有了更廣泛的了解。更有意義的是，科學家開始通過遺傳學來研究尼安德特人社區的社會組織方式。為此，研究人員將注意力轉向了西伯利亞南部。尼安德特人和丹尼索瓦人在這個地區生活了幾十萬年，而且相互交流過。

 

在這項新研究中，研究人員專注於調查查格爾斯卡婭和奧克拉尼科夫洞穴中的尼安德特人遺骸。因為尼安德特人在約5.4萬年前曾在這裏短暫生活過。他們從這裏的沉積物中找到了多份可能同時生活的尼安德特人殘骸，並成功地從17份殘骸中提取到了DNA。這些遺傳數據表明，居住在這些地方的群體具有緊密的關係。

 

這樣的關係也得到了其他佐證。例如，在查格爾斯卡婭洞穴，研究人員經過發掘，除發現了幾十萬件石器和動物骨骼外，還發現了80多塊尼安德特人的骨骼和牙齒碎片。這表明尼安德特人懂得獵取野生山羊、馬、野牛和其他在這裏的河穀中活動的動物。而且，尼安德特人在洞穴外幾十千米以外的地方所收集到的打造石器的原材料，與在查格爾斯卡婭和奧克拉尼科夫洞穴中發現的是相同的。這些都支持了遺傳數據得出的結果，即居住在這裏的尼安德特人是一群關係緊密的群體。

 

基因分析表明，這17份殘骸來自13個尼安德特人，包括7位男性和6位女性，其中8位是成年人，5位是兒童和青少年。讓人頗為驚訝的是，在他們的線粒體DNA中，研究人員發現了幾處所謂的異質性。異質性是一種特殊的遺傳變異體，隻在少數幾代人中持續存在。

 

異質性和相關個體的組合鮮明地揭示出，查格爾斯卡婭洞中的尼安德特人，一定是在大約同一時間生活和死亡。這一事實意味著他們很可能來自同一個社區。另一個引人注目的發現是，這個社區內的遺傳多樣性極低，與10至20個個體的群體規模一致。也就是說，他們似乎生活在一個由10到20個近親成員組成的小群體中。

 

智人如何走向世界

 

隨著古基因組數據的積累，人類過去數十萬年的遺傳曆史已初現雛形。通過研究尼安德特人、丹尼索瓦人和現代人的基因組數據發現，尼安德特人和丹尼索瓦人的祖先在約55萬年前與現代人分開，而尼安德特人和丹尼索瓦人則在約40萬年前分開。

 

早期現代人類走出非洲大約是在6萬多年前。而尼安德特人和丹尼索瓦人已經在歐亞大陸生活了幾十萬年。所以，早期現代人類剛剛走出非洲踏上中東的土地，就遇到了生活在附近的尼安德特人。

 

智人與這些古老型人類可能在歐亞大陸共同生活長達5000年，曾發生過多次混合。根據遺傳學證據估計，現代的非洲外人群攜帶一定比例的尼安德特人（1.8%～2.6%）和丹尼索瓦人（0.2%～6%）的DNA，發生了最多4次丹尼索瓦人向現代人的基因滲入，以及3次尼安德特人向現代人的基因滲入。這也給現代人帶來了一些來自古老型人類的適應性基因滲入。

 

因此，現代人類的演化史不是純粹的“走出非洲”，而是走出非洲並交往了這些古老的人種。佩博認為，人類祖先走出非洲後並沒有立即擴散開來，而是先在某個地方（很可能是中東地區）生活了一段時間，他們和尼安德特人的基因交流就是在這段時間裏發生的。這次雜交產下的後代不但活了下來，而且成功地繁殖出下一代，逐漸把尼安德特人的基因擴散到了整個人群中。後來時機成熟了，這群身上攜帶有尼安德特人基因的現代智人終於離開了中東地區，擴散至整個歐亞和美洲大陸，他們就是除了非洲之外所有現代人的共同祖先。因為這群人在擴散過程中，取代了原先居住在各地的古老型人類，因此稱他們為“取代人群”。

 

研究發現，丹尼索瓦人在約55萬年前與現代人分離後，陸續又與除了非洲人群外（近來有研究提出非洲人群可能也存在與古老型人群的混合）的現代人群發生多次混合。混合的結果導致多個現代人群基因組中不同程度地殘留有古老型人類的DNA片段。令人驚奇的是，東南亞地區和大洋洲，特別是巴布亞新幾內亞的現代美拉尼西亞人中有約6%的基因與丹尼索瓦人相同。

 

但是中國、歐洲、美洲人群體內丹尼索瓦人的遺傳基因比例卻比較低（大多低於1%），這就意味著在中南半島上至少又發生過一次人群分離，一支向北走到中國，成為現在的中國人；另外一支向南，帶著丹尼索瓦人的DNA到達了東南亞，成了現在的巴布亞新幾內亞土著人群。

 

我們現在看到，在東亞現代人群體內，古人類的DNA比例均低於5%。通過這些研究，我們可以認為：現代人體內95%的DNA其實都來自於10萬～20萬年前共同的一個非洲祖先。但我們也有5%左右的DNA來自於非洲以外那些已經滅絕的古人類。

 

總之，至少在人類50萬年漫長的曆史長河中，這些古老型人類和現代人比預想的更加親近，交流更加頻繁，最終才形成了今天全世界的人類。

 

（2022年11月30日出版的《環球》雜誌 第24期 作者係网信彩票研究員）